Até o ano de 1880, a floresta milenar que revestia inteiramente os 386 km² do atual município de Antônio Prado era percorrida apenas por indígenas tapes e coroados (caingangues), que se alimentavam dos frutos dos imensos pinhais. Nem os missionários jesuítas, que fundaram a Vacaria dos Pinhais, nem o Padre Francisco Ximenes, que em 1633 efetuou o levantamento da região, nem a bandeira de Raposo Tavares, em 1863, chegaram até o local. Os fazendeiros dos Campos da Vacaria, que no século XIX penetravam na mata que circunda o campo, ocupando terras para implantar suas lavouras e invernadas, não chegaram a ultrapassar a atual linha divisória do município.
Por volta de 1880, Simão David de Oliveira se estabeleceu na margem direita do rio das Antas. Ele viera a pé de São Paulo, adentrando o território gaúcho por Vacaria. Costeou o rio Vieira, descendo até o Rio das Antas, em busca um lugar para construir seu rancho. No único trecho de terras planas que encontrou, junto à foz do rio Leão e do arroio Tigre, Simão se fixou. A picada conhecida como Passo do Simão, em princípio de 1886, daria acesso à nova colônia italiana chamada Antônio Prado.
Em 1885, tinha sido estabelecido pelo imperador do Brasil e por outras autoridades que nos anos seguintes seria criado um núcleo de colonização na margem direita do rio das Antas. Esse núcleo não tinha nome, por isso o bacharel Manoel Barata Góis, engenheiro-chefe da Comissão de Medição de Lotes, sugeriu que fosse dado à nova colônia o nome de Antônio Prado. Era uma homenagem a Antônio da Silva Prado, fazendeiro paulista que, como ministro da Agricultura da época, promoveu a vinda dos imigrantes italianos ao Brasil e instalou núcleos coloniais no Rio Grande do Sul.
Fundada em 1886, Antônio Prado foi a sexta e última das chamadas antigas colônias da imigração italiana. Com a criação da colônia, começaram a ser destinadas verbas públicas para abertura de estradas, medição de terras, construção de balsas e de barracões para o transporte e acolhimento de mais de mil famílias de colonos. Datam das primeiras décadas da colônia os bens arquitetônicos tombados como patrimônio histórico nacional pelo IPHAN (Instituto do Patrimônio Histórico e Artístico Nacional) no final da década de 1980.

Distrito criado com a denominação de Antônio Prado pelo Ato Municipal nº 66, de 26/09/1894, subordinado ao município de Vacaria.
Desmembrado de Vacaria, Antônio Prado é elevado à categoria de vila pelo Decreto Estadual nº 220, de 11/02/1899. A vila é instalada em 25/05/1899, constituída do distrito-sede.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1911, o município é constituído do distrito-sede.
Pelo Ato Municipal nº 38, de 19/01/1923, é criado o distrito de Nova Roma e anexado ao município de Antônio Prado.
Pelo Decreto Estadual nº 7.842, de 30/06/1939, confirmado pelo Decreto-Lei Federal nº 1.307, de 31/05/1939, o distrito de Nova Roma passa a denominar-se Guararapes.
Pelo Decreto-Lei Estadual nº 720, de 29/12/1944, o distrito de Guararapes toma a denominação de Guicurus.
Pela Lei Municipal nº 95, de 25/03/1950, o distrito de Guicurus volta a denominar-se Nova Roma.
Pela Lei Estadual nº 8.423, de 30/11/1987, alterada em seus limites pela Lei Estadual nº 9.038, de 08/02/1990,o distrito de Nova Roma é desmembrado do município de Antônio Prado e elevado à categoria de município, com a denominação de Nova Roma do Sul.
Em divisão territorial datada de 1988, o município é constituído do distrito-sede.
Pela Lei nº 1.917, de 19/10/1999, é criado o distrito de Santana e anexado ao município de Antônio Prado.
Em divisão territorial datada de 2001, o município é constituído de dois distritos: Antônio Prado e Santana.
Pela Lei Complementar n.º 15, de 12-11-2009 são delimitados os distritos de Antônio Prado, Linha 21 de Abril e Santana.
Em divisão territorial datada de 2015, o município é constituído de 3 distritos: Antonio Prado, Linha 21 de Abril e Santana.
Assim permanece em divisão territorial de 2017.