O território foi ocupado por fazendeiros vindos de Patrocínio e Santana de Patos com a finalidade de estabelecer-se em fazendas de agricultura (cultivo de arroz, feijão e milho) e criação de gado para engorda e abate.
Em 1881, um dos fazendeiros, Antônio Luiz da Silva Leite, mandou erguer no largo, hoje a Praça do Santuário, um alto Cruzeiro de aroeira secular, dando-lhe o nome de Cruzeiro da Fortaleza, isto é, forte como a fé dos corações devotos. Pouco depois é construída, sob os auspícios do denodado católico, uma Capela em louvor ao Sagrado Lenho, festejando-se o dia da Santa Cruz, a três de maio. O nome do município se origina desta passagem.
Em torno e sob o signo do Sagrado Lenho foram construídas outras casas com finalidade de moradia. Com a população infantil crescente o Presidente da Câmara de Patrocínio manda construir e instalar uma escola rural. Até 1910 o povoado de Cruzeiro da Fortaleza pertencia ao município de Patrocínio sem os foros de Vila Distrital.
Segundo os dados constantes da Divisão Administrativa de 1911 o distrito de Cruzeiro da Fortaleza é criado como parte integrante do município de Patrocínio, na qualidade de distrito e tendo a sua Vila como sede e Cartório de Paz e Notas.
Na época, eram líderes da comunidade de Cruzeiro da Fortaleza o Senhor João Fernandes de Melo, Senhor Antônio Luiz da Silva Leite, Senhor Amâncio José da Silva, Senhor José Ferreira da Silva e Senhor Major Custódio Pereira.
O povoado era formado por um grupo de famílias, entre elas: Antônio Luiz da Silva Leite, Antônio Fernandes de Melo, José Pereira Nunes, Antônio Ribeiro da Silva, Antônio Ferreira Côrtes, Diomar Corrêa Côrtes, Gustavo Leite, José Luiz Siqueira.
No censo de 1920 o distrito ainda figurava como parte integrante de Patrocínio. Ainda pelos decretos estaduais números: 148 de 17/12/1938; 1058 de 31/12/1943; e ainda pela Lei nº 1039 de 12/12/1953, o distrito figurava como componente do município de Patrocínio.
Pela Lei Estadual nº 2764 de 30/12/1962 o distrito foi elevado a categoria de Município, tendo como sede a cidade de Cruzeiro da Fortaleza e como distrito a vila de Brejo Bonito.
No município de Cruzeiro da Fortaleza, a instalação de seu primeiro governo deu-se em primeiro de março de 1963, e seu primeiro administrador foi o Sr. José Ferreira da Silva, designado Intendente por seis meses, até que se elegesse o primeiro Prefeito.
A emancipação política de Cruzeiro da Fortaleza deu-se no dia 1º de Março de 1963, dia em que se comemora o 'Dia do Município'.