A região que hoje compreende o município de Cruzeiro do Sul era habitada por tribos indígenas. Os índios que habitavam o vale do Juruá (49 tribos) eram do tronco Arawak ou Aruak, e se dividiam em grupos com as suas denominações particulares: Ararauas, Catukinas, Curimas, etc. Na época das explorações foram encontradas as tribos dos Náuas, Amahuacas, Jamináuas, Capanáuas, Caxinauás, entre outros. Ao longo das margens do rio Juruá vivia a tribo dos Náuas, multiplicando-se em tabas, dominando o rio e a selva, no trecho onde está localizado a cidade de Cruzeiro do Sul, até o extremo do extenso Estirão (trecho do rio que corre em linha reta).
A tribo dos Nauas, os principais dominantes, que fez retroceder a expedição do cientista inglês William Chandlesse, em 1867, abandonou a localidade a partir de 1870, rumando para o Peru pelos altos rios, em conseqüência de terrível epidemia.
Data de 1857 o início das expedições para o alto Juruá, quando o chefe de índios João da Cunha Correia, chegou a foz do rio Juruá-Mirim. Várias expedições foram realizadas, proporcionando o início do povoamento da região. Formaram-se seringais, em virtude da imigração de nordestinos que, acossados pelo fenômeno das secas, abandonaram os sertões nos anos de 1877 a 1879. O seringal denominado Centro Brasileiro foi explorado por volta de 1890, e passou a congregar grande número de brasileiros.
Em 1896, os primeiros caucheiros peruanos começaram a aparecer. Em 1902, o comissário peruano Carlos Casquez Guadra estabeleceu-se oficialmente à foz do rio Amônea, dando início a uma seqüência de choques entre brasileiros e peruanos.
Através da organização administrativa e jurídica do Acre é possível conhecermos a organização político-administrativa e jurídica do município.
A Lei n.º 1.181 de 25 de fevereiro de 1904 dividiu o Acre em três departamentos administrativos: Departamento do Alto Juruá; Departamento do Alto Purus e Departamento do Alto Juruá.
O Departamento do Alto Juruá correspondia a região de Cruzeiro do Sul e a região de Tarauacá, sendo administrada por prefeito nomeado pelo Presidente da República. O Coronel Gregório Thaumaturgo de Azevedo foi o primeiro prefeito do Departamento do Alto Juruá. Ele instalou a sede provisória do Departamento do Alto Juruá em Cruzeiro do Sul na foz do Rio Moa, através do Decreto de 12 de setembro de 1904. Em cumprimento ao Decreto n.º 08 de 28 de setembro de 1904, ele transferiu a sede do Departamento do Alto Juruá para o Seringal Centro Brasileiro à margem esquerda do Rio Juruá do Sr. Antônio Marques de Menezes (Pernambuco) que foi adquirido através de compra pelo Governo da União.

Elevado à categoria de vila com a denominação de Cruzeiro do Sul (ex-povoado de Centro Brasileiro), pelo Decreto do prefeito n.º 8, de 28-09-1904. com sede no antigo Departamento do Alto Juruá - criado por Decreto Federal n.º 5.188, de 07-04-1904. Instalado em 12-09-1904.
Elevado à condição de cidade, com a denominação de Cruzeiro do Sul, pelo Decreto do prefeito n.º 34, de 31-05-1906.