O município de Guajará-Mirim, que em tupi-guarani significa cachoeira pequena, tem sua história intimamente ligada à construção da Estrada de Ferro Madeira-Mamoré.
Até o início do século XIX, Guajará-Mirim era apenas uma indicação geográfica para designar o ponto brasileiro à povoação boliviana de Guayaramerin (Vítor Hugo – Os Desbravadores). Naquela época, a povoação era conhecida como Esperidião Marques.
Em 17 de novembro de 1903, com a assinatura do Tratado de Petrópolis com a Bolívia, o Brasil se comprometia a construir uma estrada de ferro, ligando os portos de Santo Antônio do Rio Madeira, em Porto Velho, ao de Guajará-Mirim, no Rio Mamoré, destinada ao escoamento dos produtos bolivianos.
Durante o ciclo da borracha, a extração do látex foi, sem dúvida alguma, o ponto decisivo na vida do município. A construção do transporte ferroviário (Estrada de Ferro Madeira-Mamoré) acelerou não só o povoamento local, contribuindo para o incremento da agricultura, com também o extrativismo vegetal proporcionado pela vasta e rica vegetação natural existente. Esses e outros fatores foram de relevante importância na subsistência da localidade.
Em abril de 1917, chegou à região de Guajará-Mirim o Capitão Manoel Teófilo da Costa Pinheiro, um dos membros da Comissão Rondon. Através dos meandros e lagos do rio Cautário, encontrou apenas algumas poucas centenas de seringueiros mourejando nos barracões da Guaporé Ruber Company, empresa que monopolizava a compra e exportação da borracha produzida na região, na época gerenciada pelo Coronel da Guarda Nacional, Paulo Saldanha. Eram os barracões “Rodrigues Alves”, “Santa Cruz”, “Renascença” e outros localizados, próximos ao Forte Príncipe da Beira.
Nada mais havia, a não ser índios arredios que habitavam a região, e que, de vez em quando, atacavam os exploradores da seringa que em represália procuravam dizimá-los, criando rixas entre os grupos e subgrupos dos jauis, tupis, hauris e outros.

Elevado à categoria de município com a denominação de Guajará Mirim, pela Lei do Estado de Mato Grosso n.º 991, de 12-07-1928, é desmembrado do município de Santo Antônio do Rio da Madeira. Sede no atual distrito de Guajará Mirim (ex-povoado). Constituído do distrito sede. Instalado em 10-04-1929.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1933, o município é constituído do distrito sede.
Assim permanecendo em divisões territoriais datadas de 31-XII-1936 e 31-XII-1937.
Pelo Decreto-lei Federal n.º 5.839, de 21-09-1943, foram criados os territórios Federal do Amapá, Rio Branco Guaporé, Ponta Porá e Iguassu.
No quadro fixado para vigorar no período de 1939-9143, o município de Guajará Mirim pertence ao Território Federal de Guaporé.
Pela Lei Federal n.º 7.470, de 17-04-1945, foram criados os distritos de Pedra Negras e Príncipe da Beira, ambos criados com partes do extinto distrito de Costa Marques e anexado ao município de Guajará-Mirim.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1950, o município é constituído de 3 distritos: Guajará-Mirim, Pedras Negras e Príncipe da Beira.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 1-VII-1955.
Pela Lei Federal n.º 2.731, de 17-12-1956, o território de Guaporé tomou a denominação para Rondônia.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1960, o município permanece constituído de 3 distritos: Guajará-Mirim, Pedras Negras e Príncipe da Beira.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 31-XII-1971.
Pela Lei Federal n.º 6.448, de 11-10-1977, é criado o distrito de Costa Marques e anexado ao município de Guajará-Mirim.
Em divisão territorial datada de 1-I-1979, o município é constituído de 4 distritos: Guajará-Mirim, Costa Marques, Pedras Negras e Príncipe da Beira.
Pela Lei Federal n.º 6921, de 16-06-1981, é desmembrado do município de Guajara-Mirim os distritos de Costa Marques, Pedras Negras e Príncipe da Beira, para constituir o novo município de Costa Marques.
Em divisão territorial datada de 1988, o município é constituído do distrito sede.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 1999.
Pela Lei Municipal n.º 670, de 23-12-1998, é criado o distrito de Surpresa (ex-povoado) e anexado ao município de Guajará-Mirim.
Pela Lei Municipal n.º 671, de 23-12-1998, é criado o distrito de Iata (ex-povoado) e anexado ao município de Guajará-Mirim.
Em divisão territorial datada de 2001, o município é constituído de 3 distritos: Guajará-Mirim, Iata e Surpresa.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2020.