Os primeiros habitantes do lugar foram os índios que viviam em economia de subsistência. As principais etnias viviam às margens do Rio Maici (Torá) Rio Marmelo (Tenharim) e Rio Madeira (Parintintin, Pama, Arara e Mura).
O comerciante José Francisco Monteiro foi um dos primeiros colonizadores que em busca de riquezas, se interessou em ficar definitivamente na região. Ele chegou em 15 de maio de 1869 e instalou-se num lugar chamado Pasto Grande onde era a Sede da Freguesia de São Francisco, no Rio Preto, próximo à atual cidade.
Devido a ataques constantes dos índios, em 1888, a sede da Freguesia foi transferida para o lugar onde hoje está a cidade de Humaitá, com o nome Freguesia de Nossa Senhora da Conceição do Beem de Humaitá.
O topônimo Humaitá é de origem indígena e seu significado é: Hu = negro, ma = agora e itá = pedra = a pedra agora é negra.

Distrito criado com a denominação de São Francisco do Rio Madeira, pela Lei n.º 686, de 02-06-1885, subordinado ao município de Manicoré.
Pela Lei n.º 790, de 13-11-1888, transfere a de do distrito para o lugar Humaitá, conservando esta denominação.
Elevado à categoria de vila com a denominação de Humaitá, pelo Decreto n.º 31, de 04-02-1890, desmembrada do município de Manicoré. Mantido como município pela Lei n.º 33, de 04-11-1892.
De acordo com o Decreto n.º 95-A de 10 de abril de 1891, assinado pelo Governador Eduardo Ribeiro, foi criado a Comarca de Humaitá. Em outubro de 1894, Humaitá é elevada à categoria de cidade.
Elevado à condição de cidade com a denominação de Humaitá, pela Lei Estadual n.º 90, de 04-10-1894.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1911, o município é constituído de 5 distritos: Humaitá, Cavalcante, Lago Cunitiá e Santo Antônio e Três Casas.
Nos quadros de apuração do recenseamento geral de 1-IX-1920, o município aparece constituído de 5 distritos: Humaitá, Foz do Rio Javari, Mirari, Missão de São Francisco e Três Casas.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1933, o município aparece constituído do distrito sede.
Assim permanecendo em divisões territoriais datadas de 31-XII-1936 e 31-XII-1937.
Pela Lei Estadual n.º 176, de 01-12-1938, é criado o distrito de Calama e anexado ao município de Humaitá.
No quadro fixado para vigorar no período de 1939-1943, o município é constituído de 2 distritos: Humaitá e Calama.
Pelo Decreto-lei Federal n.º 6550, de 31-05-1944, transfere o distrito do município de Humaitá para Porto Velho, do Território Federal do Guaporé.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1960, o município é constituído do distrito sede.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2009.