As terras do litoral catarinense estavam compreendidas, até Laguna, no Sul, dentro do território pertencente a Portugal, nos limites estabelecidos pelo Tratado de Tordesilhas. Quando da divisão do Brasil colonial em capitanias hereditárias, em 1532, as terras catarinenses ficaram incluídas na Capitania de Sant’Ana, doada a Pero Lopes de Souza.
A ocupação portuguesa e a colonização destas terras, a partir do século XVII, deveram-se principalmente ao interesse da Coroa lusitana na exploração de possíveis minas de ouro e à disputa com Espanha, que entendia lhe pertencerem as terras catarinenses. Durante o século XVII, os paulistas fundaram os primeiros núcleos populacionais do litoral de Santa Catarina: São Francisco do Sul (1672), e Laguna (1684).
Já a partir do século XVII, diversas recomendações foram feitas ao governo colonial no sentido de se promover a colonização das terras do Vale do Itajaí, consideradas férteis e estratégicas para a fundação de colônias. No entanto, tais recomendações não foram levadas em conta.
A ocupação das terras do Itajaí pelo homem branco se daria pela iniciativa particular de João Dias de Arzão, companheiro do fundador de São Francisco do Sul em 1658. João Dias de Arzão era paulista e sua família, há tempo, procurava minas de ouro e outros metais preciosos pelo interior do Brasil.
Naquele ano, ele requereu e obteve uma sesmaria, que vem a ser um lote colonial, às margens do rio Itajaí-Açu, em frente à foz do rio Itajaí-Mirim e ali construiu moradia. Não tinha ele, porém, intenção de fundar uma povoa, nem empreendeu meios para tal. Seu interesse maior era a cata de ouro, no que afinal não teve sucesso.
Quando os primeiros colonizadores vieram se fixar nas terras junto à Foz do rio Itajaí-Açu, os indígenas ainda faziam frente à ocupação das mesmas terras que, pouco a pouco, lhes foram tomadas.
Estes índios eram os Botocudos ou Caigangues, do grupo Tapuia (hoje conhecidos por Xokleng). Os Carijós, que moravam à beira-mar, já estavam praticamente extintos naquela época.
Nas pesquisas arqueológicas sobre populações pré-coloniais, encontraram-se, em Itajaí, dois Sambaquis (sítios arqueológicos).
O primeiro ficava em Balneário de Cabeçudas, descoberto em dezembro de 1970, sendo encontrado acidentalmente. O segundo sítio, também descoberto acidentalmente em 1988, encontrava-se em Itaipava. Os esqueletos removidos de Cabeçudas foram transferidos para Florianópolis e para a Santur, em Bal. Camboriú.
Da antiga presença dos índios em nossas terras hoje só nos resta sua lembrança nos nomes de alguns lugares do Município: Canhanduba, Itaipava, Ariribá, Guaraponga e Itajaí, bem como o nome de alguns clubes, como no caso a Sociedade Guarani e o Grupo de Bolão Tapuia.
Durante todo o século XVIII, a grande atividade econômica desenvolvida nas terras do Itajaí foi a extração de madeiras. Isto ocasionou uma afluência de moradores, notadamente açorianos, muitos simples posseiros, que foram se fixando por toda a região junto da Foz do rio Itajaí-Açu, embora esparsadamente. A madeira era desdobrada em tábuas nas serrarias manuais, em geral tocadas pelos braços de escravos negros e a seguir exportada para Santos e Rio de Janeiro. Foi tão indiscriminada e depredadora a derrubada de madeiras que, já no final do século XVIII, o governo português decretou ser privilégio real o corte das melhores espécies.
A riqueza da madeira disponível, a abundância da pesca e a fertilidade das terras motivaram verdadeira corrida especulatória. Altos funcionários públicos, militares, eclesiásticos e comerciantes abastados da sede da Capitania de Santa Catarina requeriam sucessivas sesmarias, burlando a lei que lhes exigia benfeitorias de colonização e prejudicando o direito de posse de moradores antes estabelecidos; o que vai eresultar em seguidas pendências judiciais. Assim, no começo do século XIX, as terras da Foz do Itajaí estavam todas tomadas por diversos sesmeeiros.
Foi a inexistência de qualquer obra e ao mesmo tempo as vantagens econômicas da exploração da madeira que animaram o jovem carioca de 25 anos, Antônio Menezes Vasconcelos de Drummond, que estava em Santa Catarina como contratador dos reais cortes de madeira, a solicitar o apoio governamental para a fundação de uma colônia nas terras de Itajaí. Por Aviso Real de 05 de janeiro de 1820, o Rei D. João VI autorizou Drummond a estabelecer uma colônia em duas sesmarias reais junto do rio Itajaí-Mirim, na região da agora Itaipava. Com a ajuda de soldados dispensados de um batalhão da sede da capitania, Drummond iniciou a derrubada das matas que permitisse começar as plantações e a construção de casas para os colonos. A planta da futura colônia foi levantada pelo coronel português Antônio José Rodrigues.
Estavam nestes trabalhos preliminares de implantação da colônia, que se chamara “São Tomás de Vilanova” – evidente homenagem ao Ministro do Rei e protetor Tomás Antônio de Vilanova Portugal – quando a situação política portuguesa exigiu a volta do rei a Portugal. Drummond então resolveu suspender os trabalhos, pois sabia que se acabaria o apoio do governo e retornou ao Rio de Janeiro. Sobre a sorte da sua colônia, é ele próprio que, anos mais tarde, vai afirmar: “não houve tempo nem meios de levar a cabo”.
No começo do século XIX, intensificou-se o comércio que os moradores do Itajaí faziam com comerciantes de várias vilas do litoral catarinense. Foi numa dessas viagens de negócio que Agostinho Alves Ramos pela primeira vez veio à Foz do Itajaí-Açu. Era português e sócio de uma casa comercial em Desterro. Homem de muito tino comercial, inteligente e bastante culto, logo percebeu o bom ponto para comércio e aqui se estabeleceu com a mulher Ana Maria Rita. Com vistas a fundar uma povoa, tratou logo de encabeçar um requerimento ao Bispo do Rio de Janeiro para a criação de um Curato, afinal criado a 31 de março de 1824.
Com a criação do Curato do Santíssimo Sacramento, estava fundada Itajaí. A pequenina capela e o cemitério que lhe ficava aos fundos começaram a ser então rodeados de outros moradores, entre os quais a maior liderança era Agostinho Alves Ramos, o fundador.
Foi gente de São Francisco do Sul, Florianópolis, Armação do Itapocorói, São Miguel da Terra Firme, majoritariamente luso-açorianos, que formou o primeiro grupo de moradores de Itajaí. Devido à excelente posição geográfica, junto à Foz do rio Itajaí-Açu e dispondo de bom porto, a localidade, desde os primeiros tempos de seu povoamento, recebeu moradores de outros pontos de Santa Catarina e do Brasil, bem como alguns elementos estrangeiros. Esta contribuição estrangeira mais cresceria com a fundação das primeiras colônias no interior do Vale, em meados do século XIX, com seus numerosos contingentes de alemães, italianos e poloneses.
Em que pese a variedade de etnias imigrantes que constituíram a população itajaiense, a marca cultural prevalecente da cidade ficou sendo a luso-açoriana. Nas festas e tradições populares, no artesanato, na culinária, no linguajar do povo, o que se observa são expressões da cultura de base açoriana.
Quando em 1858, um grupo de destacados moradores encabeçou o movimento para a criação do Município de Itajaí, Agostinho Alves Ramos não mais vivia. Morrera em 1853 e fora sepultado no cemitério da pequena povoação. A emancipação política foi uma luta gloriosa, pois houve cerrada oposição da Câmara Municipal de Porto Belo, a quem a já Freguesia de Itajaí estava subordinada. A assembléia Provincial de Santa Catarina, pela Resolução n° 464, de 04 de abril de 1859, criou o Município de Itajaí, que só foi instalado em 15 de junho de 1860, com a posse dos primeiros vereadores: Joaquim Pereira Liberato (Presidente), José Henrique Flores, Claudino José Francisco Pacheco, José da silva Mafra, Francisco Antônio de Souza, Jacinto Zuzarte de Freitas e Manoel José Pereira Máximo.

Freguesia criada com a denominação de Itajaí, pelo Decreto n.º 21, de 12-08-1833, com território desmembrado dos distritos de Porto Belo e São Francisco do Sul.
Elevado à categoria de vila com a denominação de Itajaí, pela Lei Provincial n.º 464, de 04-04-1859, desmembrado dos municípios de Porto Belo e São Francisco. Sede na antiga Vila de Itajaí. Constituído de 2 distritos: Itajaí e Penha de Itapocoraí. Instalado em 15-06-1860.
Pela Lei Provincial n.º 895, de 31-03-1880 e pela Lei Municipal de 10-01-1903, é criado o distrito de Luiz Alves e anexado ao município de Itajaí.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1911, o município é constituído de 3 distritos: Itajaí, Penha de Itapocoroí e Luiz Alves.
Pela Lei Estadual n.º 1.688, de 26-09-1930, é criado o distrito de Ilhota e anexado ao município de Itajaí.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1933, o município é constituído de 4 distritos: Itajaí, Ilhota, Luís Alves e Penha de Itapocoroí.
Pelo Decreto-lei Estadual n.º 86, de 31-03-1938, o distrito de Penha de Itapocoroí teve sua denominação simplificada para Penha.
No quadro fixado para vigorar no período de 1944-1948, o município é constituído de 4 distritos: Itajaí, Ilhota, Luiz Alves e Penha.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 1-VII-1955.
Pela Lei Estadual n.º 348, de 21-06-1958, são desmembrados do município de Itajaí os distritos de Ilhota e Luís Alves e Penha. Todos elevados à categoria de município.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1960, o município é constituído do distrito sede.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2003.