O povoamento iniciou-se com um aldeamento indígena, sob proteção de Nossa Senhora dos Prazeres, fundado pelos Jesuítas, em 1562, com o objetivo de defender o Colégio de São Paulo de Piratininga e para facilitar a catequese. Essa aldeia teve sua população aumentada com a vinda dos indígenas de Carapicuíba, trazido por Afonso Sardinha e doutrinado pelo Padre Belchior de Pontes.
A capela de Itapecerica, cujo o nome de origem indígena significa “pedra lisa e escorregadia”, assim denominada por estar construída sobre pedras, contava em 1689, com 900 pessoas dirigidas pelo Padre Diogo Machado.
Por longo tempo, a colonização ficou reduzida ao aldeamento. Somente em 1827, suas atividades agrícolas foram incentivadas com a criação pelo Governo Imperial de uma colônia, onde radicaram-se imigrantes alemães. Nessa época, foi Implantado pela Estrada de Ferro Sorocabana o ramal Mairinque-Santos, atravessando a região e possibilitando o escoamento da produção local.

Freguesia criada com a denominação de Itapecerica, pela Lei Provincial n.º 12, de 20-02-1841, no município de Santo Amaro.
Elevado à categoria de vila com a denominação de Itapecerica, pela Lei Provincial n.º 33, de 08-05-1877, desmembrado da vila de Santo Amaro. Constituído do distrito sede. Instalado em 11-12-1877.
Pela Lei Provincial n.º 93, de 21-04-1880, é criado o distrito de M’Boy e anexado à vila de Itapecerica.
Elevado à categoria de cidade com a denominação de Itapecerica, pela Lei Estadual n.º 1.038, de 19-12-1906.
Pela Lei Estadual n.º 1.117, de 27-12-1907, é criado o distrito de Juquitibá e anexado ao município de Itapecerica.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1911, o município é constituído de 3 distritos: Itapecerica, Juquitiba e M’Boy.
Assim permanecendo em divisões territoriais datadas de 31-XII-1936 e 31-XII-1937.
Pelo Decreto Estadual n.º 9.775, de 30-11-1938, o distrito de M’Boy tomou o nome de Embu.
No quadro fixado para vigorar no período de 1939-1943, o município é constituído de 3 distritos: Itapecerica, Juquitibá e Embu (ex-M’Boy).
Pelo Decreto-lei Estadual n.º 14.334, de 30-11-1944, o município de Itapecerica passou a denominar-se Itapecerica da Serra. O referido Decreto-lei cria o distrito de Embu-Guaçu anexando-o ao município de Itapecerica da Serra.
No quadro fixado para vigorar no período de 1944-1948, o município é constituído de 4 distritos: Itapecerica da Serra, Embu, Embu-Guaçu e Juquitibá.
Pela Lei Estadual n.º 2.456, de 30-12-1953, foram criados os distritos de São Lourenço da Serra e Taboão da Serra anexandos ao município de Itapecerica da Serra.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1955, o município é constituído de 6 distritos: Itapecerica da Serra, Embu, Embu-Guaçu, Juquitibá, São Lourenço da Serra e Taboão da Serra.
Pela Lei Estadual n.º 5.285, de 18-02-1959, são desmembrados do município de Itapecerica da Serra os distritos de Embu e Taboão da Serra, elevados à categoria de município.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1960, o município é constituído de 4 distritos: Itapecerica da Serra, Embu-Guaçu, Juquitibá e São Lourenço da Serra.
Pela Lei Estadual n.º 8.092, de 28-02-1964, são desmembrados do município de Itapecerica da Serra os distritos de Embu-Guaçu e Juquitiba, elevados à categoria de município.
Em divisão territorial datada de 31-XII-1968, o município de Itapecerica da Serra é formado por 2 distritos: Itapecerica da Serra e São Lourenço da Serra.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 1988.
Pela Lei Estadual n.º 7.644, de 30-12- 1991, é desmembrado do município de Itapecerica da Serra o distrito de São Lourenço da Serra. Elevado à categoria de município.
Em divisão territorial datada de 1999, o município é constituído do distrito sede.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2009.