Itaqui situa-se às margens do Rio Uruguai, na divisa entre Brasil e Argentina. A caverna Iguariaçá apresenta uma paisagem pitoresca da região e provavelmente foi habitada pelos pri­meiros indígenas que aqui estiveram. No local onde hoje está o município, foi estabelecida por volta de 1700 uma missão de jesuítas espanhóis vindos de La Cruz (hoje localidade argentina, na fronteira com São Borja). Somente no início do século XIX esse território foi incorporado às terras portuguesas e em 1802 foram concedidas as primeiras sesmarias.
De 1750 a 1851, o Uruguai tentou aumentar seu território até o Rio Ibicuí, pretendendo tomar a metade sul do Rio Grande de São Pedro. José Artigas, filho adotivo de José Gervasio Artigas (1764-1850), general e presidente do Uruguai, pretendeu anexar estas terras àquele país. Sua tentativa, porém, durou pouco tempo, porque veio um destacamento com a finalida­de de expulsá-lo.
O povoamento da região foi sendo desenvolvido em conjunto com a atividade pecuá­ria, até hoje uma das marcas da economia local. As famílias que se estabeleceram aqui presencia­ram várias lutas durante a Revolução Farroupilha (1835-1845).
De acordo com a Lei nº 419, de 6 de dezembro de 1858, Itaqui foi desmembrada do município de São Borja. Nessa época a população da vila era de aproximadamente quatro mil habitantes. Itaqui novamente foi campo de lutas durante a Guerra do Paraguai, quando seus homens tiveram a oportunidade de fazer frente aos soldados de Francisco Solano López, pre­sidente paraguaio.
Em maio de 1879, a localidade foi elevada à categoria de cidade. O nome inicialmente adotado, São Patrício de Itaqui, em homenagem ao padroeiro local, foi mais tarde simplifi­cado para Itaqui.
Itaqui tem um dos mais antigos teatros da América do Sul, o Teatro Prezewodowski, construído em 1883. Leva o nome de Estanislau Prezewodowski, baiano de nascimento que teve participação destacada na Guerra do Paraguai (1864-1870) e foi depois capitão coman­dante da Flotilha de Guerra do Alto Uruguai, sediada em Itaqui de 1872 a 1874.

Distrito criado com a denominação de Itaqui pela Lei Provincial nº 15, de 23/12/1837, subordinado ao município São Borja.
Desmembrado de São Borja, Itaqui é elevado à categoria de vila pela Lei Provincial nº 419, de 06/12/1858. A vila é instalada em 30/03/1859, constituída do distrito-sede.
Pela Lei Provincial nº 1.207, de 03/05/1879, Itaqui é elevado à condição de cidade.
Pelo Ato Municipal nº 3, de 29/12/1893, é criado o distrito de Bororé e anexado ao município de Itaqui.
Pelo Ato Municipal nº 13, de 17/01/1900, é criado o distrito de Recreio e anexado ao município de Itaqui.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1911, o município aparece constituído de três distritos: Itaqui, Bororé e Recreio.
Em divisões territoriais datadas de 31/12/1936 e 31/12/1937, o município aparece constituído de quatro distritos: Itaqui, Itaó, Recreio e São Canuto.
Pelo Decreto Estadual nº 7.199, de 31/12/1938, os distritos de Itaó e São Canuto são extintos e seus territórios anexados ao distrito-sede do município de Itaqui.
Pelo Decreto-Lei Estadual nº 720, de 29/12/1944, o distrito de Recreio toma a denomi­nação de Massambará.
Pela Lei Estadual nº 5.449, de 04/06/1968, são criados os distritos de Bororé e São Ca­nuto e anexados ao município de Itaqui.
Pela Lei Municipal nº 1.043, de 24/05/1979, o distrito de Bororé toma o nome de Itaó e o distrito de São Canuto é extinto, sendo seu território anexado ao distrito-sede do municí­pio de Itaqui.
Pela Lei Municipal nº 1.094, de 30/04/1980, é criado o distrito de Bororé e anexado ao município de Itaqui.
Em divisão territorial datada de 1988, o município é constituído de cinco distritos: Ita­qui, Bororé, Itaó, Massambará e São Canuto.
Pela Lei Estadual nº 10.646, de 28/12/1993, os distritos de Massambará e Bororé são desmembrados de Itaqui para constituir o novo município de Maçambará.
Em divisão territorial datada de 1996, o município é constituído de dois distritos: Itaqui e Itaó.
Pela Lei Municipal nº 3.473, de 30/07/2009, fica a zona rural de Itaqui dividida em quatro distritos: Ibicuí, Itaó, Pintado e Tuparaí.
Em divisão territorial datada de 2010, o município é constituído de cinco distritos: Itaqui, Ibicuí, Itaó, Pintado e Tuparaí.
Assim permanece em divisão territorial datada de 2020.