O topônimo Jequitinhonha é de origem indígena e significa rio largo, cheio de peixes, e o gentílico da cidade é 'Jequitinhonhense'.
A cidade teve inicialmente, o nome de 'Sétima Divisão Militar de São Miguel' e passou a denominar-se depois, sucessivamente, Freguesia de São Miguel da Sétima Divisão, Vila de Jequitinhonha e Jequitinhonha. A denominação São Miguel se deve à circunstância de ter o seu fundador ali chegado no dia em que a igreja católica celebra a festa do Arcanjo São Miguel.
Seus habitantes primitivos foram os índios Machacalis ou Patascos, descendentes dos Tapuias nas povoações que se localizavam de Aldeias e Faranchos, distantes 3 a 36 Km, respectivamente da Sede Municipal. Embora seja ignorado seu comportamento com relação aos brancos, sabe-se que eles foram exterminados pelas doenças ou massacrados pelo invasor que lhes arrebatou as terras.
O Povoado que deu origem a atual cidade de Jequitinhonha foi fundado em 29 de setembro de 1811 pelo Alferes Julião Fernandes Leão, que recebera ordem, emanada da Coroa em 1804, no sentido de guarnecer o Rio Jequitinhonha que se supunha ser diamantífero.
Inicialmente foram construídas 2 casas, sendo uma no lugar denominado Roda e outra no centro do Povoado, e instaladas as primeiras fazendas de criação e as primeiras lavouras, nas quais se empregavam processos rotineiros e instrumentos primitivos de trabalho.
A localização da cidade se prendeu à razões de segurança militar e à circunstância de ali se achar a barra do rio São Miguel, cujo percurso dava fácil acesso ao local em que foram encontrados índios que poderiam ser catequisados.