Macapá se originou de um destacamento militar fixado no mesmo local das ruínas da antiga Fortaleza de Santo Antônio, a partir de 1740. Este destacamento surgiu em razão de constantes pedidos feitos pelo governo da Província do Grão Pará e Maranhão (a quem as terras do Amapá estavam juridicamente anexadas), João de Abreu Castelo Branco, que desde 1738, sentindo o estado de abandono em que se encontrava a Fortaleza, solicitava à Coroa portuguesa providências urgentes.
Em 1740 veio a resposta do rei português D. João, que não só autorizou o governador do Pará a construir um fortim no mesmo local das ruínas da fortaleza de Santo Antônio, como também enviou um projeto de construção de um pequeno forte idealizado pelo sargento-mor Manuel de Azevedo Fortes e pelo engenheiro-mor do reino, Miguel Luís Alves. Deste forte originou-se Macapá.
Depois que D. José I assumiu o trono português, o Marquês de Pombal assumiu o ministério real e nomeou, em seguida, seu irmão Francisco Xavier de Mendonça Furtado para o comando das Armas da Província do Pará, assim como para a presidência da própria província, gozando de plenos poderes para promover a fundação e colonização de vilas na Amazônia Setentrional. É nesta época que Macapá assiste à chegada dos colonos dos Açores.
Em 2 de fevereiro de 1758, Mendonça Furtado instala os poderes Legislativo e Judiciário da vila, e em 4 de fevereiro, dois dias depois, eleva o povoado à categoria de vila. A emancipação de Macapá despertou a cobiça de holandeses, ingleses e franceses que ameaçavam a todo custo invadir a vila.
Após intensa campanha Mendonça Furtado vem a falecer, não realizando o sonho de ver Macapá fortificada condignamente. A grande fortaleza só foi inaugurada em 19 de março de 1782, 18 anos depois de iniciados os trabalhos.
Erguida a imponente fortaleza, a vila começou a desenvolver-se, sempre gozando das vantagens inerentes à sua qualidade de centro militar, até os dias que precederam à proclamação da Independência do Brasil.
Macapá cresceu à sombra desta fortaleza, testemunho do esforço luso-brasileiro na conquista, colonização e manutenção da Amazônia e representa a mais vigorosa afirmação do domínio português no Território do Amapá. Teve papel relevante no laudo arbitral de Berna, em 1º de dezembro de 1900.
O topônimo é de origem tupi, com uma variação de macapaba, que quer dizer lugar de muitas bacabas, um fruto de palmeira nativa da região.

Elevado à categoria de vila com a denominação de São José de Macapá, em 1758. Sede na antiga povoação de São José de Macapá. Instalada 04-02-1758.
Elevado á condição de cidade com a denominação de Macapá, pela Lei n.º 281, de 06-09-1856.
Em divisão administrativa referente ente ao ano de 1911, o município é constituído do distrito sede.
Assim permanecendo nos quadros de apuração do recenseamento geral de 1-IX-1920.
Pelo Decreto Estadual n.º 6, de 04-11-1930, Macapá adquiriu o território do extinto município de Mazagão com simples distrito.
Pelo Decreto Estadual n.º 931, de 22-03-1933, desmembra do município e Macapá o distrito de Mazagão. Elevado novamente à categoria de município.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1933, o município é constituído do distrito sede.
Em divisões territoriais datadas de 31-XII-1936 e 341-XII-1937, o município aparece constituído de 2 distritos: Macapá e Bailique.
Pelo Decreto-lei Estadual n.º 3.131, de 31-10-1938, é criado o distrito de Amapari (ex-Araguari), com território desmembrado do município de Amapá e anexado ao município de Macapá.
Pelo Decreto-lei Federal n.º 5.812, de 13-09-1943, que criou o Território Federal do Amapá e complementado pelo de n.º 5.839, de 21-09-1943, dividiu o Território em 3 municípios: Amapá, Mazagão e Macapá (desfalcado do seu distrito Bailique) foi transferido do Estado do Pará para a nova unidade da Federação.
Em virtude do Decreto-lei Federal n.º 6.550, de 31 de maio de 1944, que retificou os de n.º 5.812 e 5.839, a cidade de Macapá foi investida na categoria de capital do novo Território e o município readquiriu o distrito de Bailique e perdeu parte do território do distrito de Macapá, anexado ao Estado do Pará.
Pelo Decreto-lei Estadual n.º 7.578, de 23-05-1945, o distrito de Amapari tomou a denominação de Ferreira Gomes.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1950, o município é constituído de 3 distritos: Macapá, Bailique e Ferreira Gomes.
Pela Lei Federal n.º 1.503, de 15-12-1951, é criado o distrito de Porto Grande, com território desmembrado do distrito de Ferreira Gomes e anexado ao município de Macapá.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1955, o município é constituído de 4 distritos: Macapá, Bailique, Ferreira Gomes e Porto Grande.
Pela Lei Federal n.º 3.055, de 22-12-1956, é criado o distrito de Serra do Navio e anexado ao município de Macapá.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1960, o município é constituído de 5 distritos: Macapá, Bailique, Ferreira Gomes, Porto Grande e Serra do Navio.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 1-I-1979.
Pela Lei Municipal n.º 153, de 31-08-1981, foram criados os distritos de Itaubal de Piririm, Santana e São Joaquim do Pacuí, todos (ex-povoados) e anexados ao município de Macapá.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1983, o município 8 distritos: Macapá, Bailique, Ferreira Gomes, Itaubal de Piririm, Porto Grande Santana, São Joaquim do Pacuí e Serra do Navio.
Pela Lei Federal n.º 7.639, de 17-12-1987, desmembra do município de Macapá os distritos de Ferreira Gomes, Santana e Serra do Navio, elevando-os à categoria de município.
Em 1988, o Território Federal do Amapá é elevado à categoria de Estado, conservando o município de Macapá como capital.
Em divisão territorial datada de 1988, o município é constituído de 6 distritos: Macapá, Bailique, Fazendinha, Itaubal de Piririm, Porto Grande e São Joaquim do Pacuí.
Pela Lei Estadual n.º 3, de 01-05-1992, desmembra do município de Macapá o distrito de Porto Grande. Elevado á categoria de município.
Pela Lei Estadual n.º 5, de 01-05-1992, alterada pela Lei Estadual n.º 345, 19-06-1997, desmembra do município de Macapá o distrito de Itaubal do Pririm. Elevado á categoria de município com a denominação de Itaubal.
Em divisão territorial datada de 2001, o município é constituído de 4 distritos: Macapá, Bailique, Fazendinha e São Joaquim do Pacuí.
Em divisão territorial datada de 2005, o município é constituído de 5 distritos: Macapá, Bailique, Carapanantuba, Fazendinha e São Joaquim do Pacuí.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2009.