Os primeiro habitantes da região eram os índios Monxorós.
Segundo estudos do pesquisador potiguar Luiz Câmara Cascudo, as primeiras penetrações na área do que hoje é o município de Mossoró teriam ocorrido por volta de 1600. Cartas e documentos da época falavam sobre o encontro de salinas, que foram exploradas pelos holandeses Gedeon Morris de Jonge e Elbert Smiente até 1644.

Distrito criado com a denominação de Mossoró, pela Resolução Provincial n.º 87, de 27-10-1842.
Elevado à categoria de vila com a denominação Mossoró pela Lei Provincial n.º 246, de 15-03-1852, desmembrado de Princesa (mais tarde Assú). Sede na povoação de Mossoró.
Elevado à condição de cidade com a denominação de Mossoró, pela Lei Provincial n.º 620, de 09-11-1870.
Pela Lei Municipal n.º 19, de 10-09-1908, são criados os distritos de Porto de Santo Antônio e São Sebastião e anexado ao município de Mossoró.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1911, o município é constituído de 3 distritos: Mossoró, Porto de Santo Antônio e São Sebastião.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1933, o município é constituído do distrito sede. Não figurando os distritos de Porto de Santo Antônio e São Sebastião, pois os mesmos foram extintos.
Assim permanecendo em divisões territoriais datadas de 31-XII-1936 e 31-XII-1937.
Pelo Decreto-lei Estadual n.º 603, de 31-10-1938, é recriado o distrito de São Sebastião e anexado ao distrito de Mossoró.
No quadro fixado para vigorar no período de 1939-1943, o município é constituído de 2 distritos: Mossoró e São Sebastião.
Pelo Decreto-lei Estadual n.º 268, de 30-12-1943, o distrito de São Sebastião passou a denominar-se Sebastianópolis.
No quadro fixado para vigorar no período de 1944-1948, o município é constituído de 2 distritos: Mossoró e Sebastianópolis ex-São Sebastião.
Pela Lei Estadual n.º 146, de 23-12-1948, o distrito de Sebastianópolis passou a denominar-se Governador Dix-Sept Rosado.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1950, o município é constituído de 2 distritos: Mossoró e Governador Dix-Sept Rosado (ex-Sebastianópolis).
Pela Lei Estadual n.º 889, de 17-11-1953, é criado o distrito de Baraúna ex-povoado e anexado ao município de Mossoró.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1955, o município é constituído de 3 distritos: Mossoró, Baraúna e Governador Dix-Sept Rosado.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 1-VII-1960.
Pela Lei Estadual n.º 2.878, de 04-04-1963, desmembra do município de Mossoró o distrito de Governador Dix-Sept Rosado. Elevado à categoria de município.
Em divisão territorial datada de 31-XII-1963, o município é constituído de 2 distritos: Mossoró e Baraúna.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 1-I-1979.
Pela Lei Estadual n.º 5.107, de 15-12-1981, desmembra do município de Mossoró o distrito de Baraúna. Elevado à categoria de município.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1983, o município é constituído do distrito sede.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2007.