Nilópolis foi parte integrante da capitania hereditaria de São Vicente, que pertenceu a Martin Afonso de Souza, em 1531. Dividiu-se em sesmarias, doando grande parte a Braz Cubas, fundador de Santos, em São Paulo, constando 3.000 braças por costa do lombo do Salgado e 9.000 braças para dentro no Rio Meriti, correndo pela piaçaba de Jacutinga, habitada pelos índios jacutingas, em 1568. Nesta sesmaria incluía-se Nilópolis, São João de Meriti, Nova Iguaçu e Caxias, até as fraldas do Gericinó que depois foram se transformando em novas sesmarias e grandes fazendas.
Em 1621 está área denominada Fazenda de São Mateus, veio a pertencer a João Álvares Pereira, com os limites até a cachoeira dos engenhos de Francisco Dutra e André São Mateus, entre a cachoeira (Rio Pioim) até a parte da Serra de Maxambomba (atual Nova Iguaçu).
Em 1637 João Álvares Pereira manda construir a Capela de São Matheus, no alto da colina de Nilópolis, de barro batido (adobo) pelos índios e escravos alí existentes. Sucedeu a João Álvares Pereira, Diogo Pereira, certamente seu parente, até o ano de 1700, quando as terras passaram a pertencer a Domingos Machado Homem, cujo filho, o Padre Matheus Machado Homem, fica sendo o Pároco da Capela de São Matheus. Em 1747, a capela de São Matheus é elevada a matriz de São João de Meriti, dando origem a cidade, e recebe a visita do Monsenhor Pizarro em 1788, atestando o uso como curada, portanto, pronta para os atos da fé cristã. Falecendo Domingos Machado Homem, sucede-lhe o padre Matheus Machado Homem, que continuou a administrá-la com engenho e grande produção de açucar e aguardente, que escoava pelo porto da Pavuna. Quando do falecimento do padre Matheus, do seu testamento constou que a fazenda tinha 1.280 braças de terra, que fazem testada no rio Pavuna, que as dividia das terras de Oliveira Braga (Engenho de Nazareth), correndo aos fundos com o rio chamado Cachoeira Pequena (Maxambomba) que divide as terras do capitão Manuel Correa Vasques; de uma banda partem as terras com o engenho da Pavuna, do capitão Ignácio Rodrigues da Silva e da outra com as terras do Capitão Manuel Cabral de Mello e do ajudante Ignácio Barcelos Machado.
E no ano de 1779 seu proprietário é o alferes Ambrósio de Souza Coutinho, e a fazenda atinge seu esplendor com a produção de 30 caixas de açucar e 14 pipas de aguardente, tendo uma população de 50 escravos, sendo a mais importante da região.
O engenho situava-se na atual Rua Antônio José Bittencourt (anteriormente Rua Coronel Julio de Abreu) esquina da Rua Lúcio Tavares, e que através de um caminho, dava acesso a capela São Matheus, onde residiam os sucessivos proprietários da então Fazenda São Matheus.
Com a inauguração a 29 de março de 1858 da linha de trem da E.F.D. Pedro II, cortando a fazenda com destino a Queimados, a população nativa foi abandonando as terras, não só devido ao movimento abolicionista como também por novas opções de mão de obra devido ao progresso e outras novas atividades. E as terras da Fazenda São Matheus, a partir de 1866 tinha como proprietários os capitalistas do Rio de Janeiro, o conde e o Barão de Bonfim, e por fim, Jerônimo José de Mesquita, que negociou com o criador de cavalos e mulas João Alves Mirandela. Este tinha como sócio Lázaro de Almeida, conforme escritura lavrada no dia 22 de setembro de 1900 no valor de 25 contos de réis.
Da escrita consta que além das terras negociadas haviam dois imóveis, a Capela e a sede da fazenda. João Alves Mirandela e seu irmão Manuel Alves Mirandela, grandes criadores de animais para o Exército, cercaram uma área, junto a cerca da fazenda do Gericinó, até que seu enteado Vitor Ribeiro de Faria Braga, convenceu-os a desmatar a fazenda para um possível loteamento.
Poucos anos após a compra, a fazenda foi dividida, e no ano de 1914, teve início a venda dos lotes. Para isso João Alves Mirandela, chamou o então engenheiro da Central do Brasil, Theodomiro Gonçalves Ferreira, para executar a planta da futura cidade que iria surgir das matas da fazenda.
Nessa época a I Guerra Mundial chegava ao fim, e deixava como saldo inúmeras dificuldades, inclusive financeiras. Com a facilidade da venda dos lotes, importantes homens de negócios não pensaram duas vezes em adquiri-los, e aqui foram construindo e se fixando. E, já no final de 1913 os jornais anunciavam lotes medindo 12,50m. por 50,00m., em suaves prestações. Um destes anúncios chamou a atenção do Coronel Júlio de Abreu que veio pessoalmente conhecer a cidade que estava surgindo, e logo enamorou-se, comprando vários lotes e trazendo após, vários importantes amigos, objetivando erguer uma cidade promissora, ele mesmo construiu a primeira casa de pedra e cal, dando o nome de Vila Ema, em homenagem à sua esposa,inaugurando-a festivamente, com as presenças de comerciantes, banqueiros, políticos, homens públicos, ligados ao Rio de Janeiro, no dia 06 de setembro de 1914, marco de fundação da cidade de Nilópolis.
A classe menos favorecida também teve a sorte de adquirir os lotes menores e, portanto, mais baratos. Não demorou muito para que a fazenda se transformasse num povoado ainda denominado de São Matheus e integrado a São João de Meriti, que era na época o 4º distrito de Nova Iguaçu. Construções foram se erguendo rapidamente, e logo, dos sítios, pomares e quintais das casas podiam se avistar as extensas plantações de laranjas, cuja venda foi uma das primeiras fontes de renda dos moradores do local. Há quem diga que as classes menos privilegiadas quitaram as prestações de seus terrenos com o lucro do produto vendido.
O topônimo é uma homenagem ao presidente do Brasil, Nilo Peçanha.

Distrito criado com a denominação de São Mateus, pela Lei Estadual n.º 1.332, de 09-11-1916, confirmada pela Lei n.º 1.634, de 18-11-1919, subordinado ao município de Iguaçu.
Pela Lei Estadual n.º 1.705, de 06-10-1921, o distrito de São Mateus passou a denominar-se Nilópolis.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1933, o distrito de Nilópolis figura no município de Iguaçu.
Assim permanecendo em divisões territoriais datadas de 31-XII-1936 e 31-XII-1937.
Pelo Decreto-lei Estadual n.º 392-A, de 31-03-1938, o município de Iguaçu passou a denominar-se Nova Iguaçu.
No quadro fixado para vigorar no período de 1939-1943, o distrito de Nilópolis figura no município de Nova Iguaçu.
Elevado à categoria de município com a denominação de Nilópolis, por Ato das Disposições Constitucionais Transitórias deste Estado, promulgado em 20-06-1947, desmembrado de Nova Iguaçu. Constituído de 2 distritos: Nilópolis e Olinda. Instalado em 21-08-1947.
Elevado à categoria de cidade com a denominação de Nilópolis, pela Lei Estadual n.º 6, de 11-08-1947.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1960, o município é constituído de 2 distritos: Nilópolis e Olinda.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2007.