O município foi fundado em 20 de dezembro de 1958 e instalado oficialmente no dia 30 de abril do ano seguinte, em 1959, quando se desmembrou da comarca de Rio Brilhante, pertencente até então ao município de Bataguassu.
Seu fundador, o pecuarista paulista Antônio Joaquim de Moura Andrade (1889-1962), é o mesmo colonizador de Andradina, no interior de São Paulo. O topônimo Andradina, presente em ambas as cidades, é uma homenagem à Moura Andrade, sendo que, na localidade sul-mato-grossense, acrescentou-se o prefixo “Nova”, para evitar confusões entre as cidades.
Antes de chegar às terras que hoje formam Nova Andradina, Moura Andrade havia iniciado seus trabalhos de colonização em Mato Grosso, no final da década de 30. Ainda antes da divisão do Estado em 1977, adquiriu da unidade federativa a Fazenda Caapora, depois redenominada como Fazenda Primavera, localizada nas proximidades da baía do Rio Samambaia, no vale do Rio Paraná - local onde mais tarde o pecuarista iniciaria a construção de um porto fluvial.
Anos depois, o pioneiro expandiu suas propriedades ao adquirir as fazendas Santa Bárbara, Xavante, Panambi e Baile, este último em 1951, propriedade até então pertencente à família Barbosa Martins.
Seis anos mais tarde, em 1957, o paulista desmembrou uma gleba da Fazenda Baile. Foi neste período que se deu início aos trabalhos nas terras que hoje compõem Nova Andradina.
Após este processo foram loteadas outras propriedades rurais, oferecendo grandes vantagens aos migrantes. A ação culminou em uma veloz povoação da região, contando com um relevante número de paulistas, paranaenses, mineiros e, principalmente, nordestinos, que se deslocaram ao então embrião da cidade.
Nesse mesmo ano, em um barracão da Empresa Andrade, instalou-se a primeira escola nova-andradinense, que teve como docentes os professores Katsuko, Mariko Fujibayashi, Cecília Holanda e Efantina Quadros, conhecida popularmente como Dona Lalá. Em 1958 foi erguido um prédio de alvenaria, onde se criou a sede do Grupo Escolar Moura Andrade.
Conhecida como a “Capital do Vale do Ivinhema”, Nova Andradina tem uma localização estratégica na confluência de Mato Grosso do Sul, São Paulo e Paraná, contribuindo para a expansão de sua economia, principalmente no tocante à criação e abate de bovinos, o que lhe rendeu o título de “Capital do Boi”, pela importância de ser um dos principais pólos pecuários do Brasil.

Elevado à categoria de município e distrito com a denominação de Nova Andradina, pela Lei Estadual n.º 1.189, de 20-12-1958, sendo desmembrado do município de Bataguassu. Sede no atual distrito de Nova Andradina. Constituído de 2 distritos: Nova Andradina e Bataiporã, ambos desmembrados do município de Bataguassu. Instalado em 08-11-1962.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1960 o município é constituído de 2 distritos: Nova Andradina e Bataiporã.
A Lei Estadual n.º 1.967, de 12-11-1963, desmembra do município de Nova Andradina o distrito de Bataiporã, elevado à categoria de município.
Em divisão territorial datada de 31-XII-1968 o município é constituído do distrito sede. Assim permanecendo em divisão territorial datada de 1997.
Pela Lei n.º 241, de 31-10-2000, é criado o distrito de Nova Casa Verde e anexado ao município de Nova Andradina.
Em divisão territorial datada de 2003 o município é constituído de 2 distritos: Nova Andradina e Nova Casa Verde. Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2014.