Osvaldo Cruz foi fundada em 6 de junho de 1941. Foi neste dia que o padre Gaspar Aguillã Cortez realizou a primeira missa ao ar livre. Naquela data a cidade ainda era chamada de vila Califórnia.
As primeiras ações para a formação de Califórnia ocorreram um pouco antes, em novembro de 1940. Estanislau Pereira, um empreiteiro de Lucélia, reuniu um grupo de 50 homens para a derrubada da mata em uma área de dois alqueires a fim da instalação de um novo acampamento, sob ordem do engenheiro Hans Klotz. Entretanto, oficialmente, o fundador da cidade é o suíço Max Wirth.
Osvaldo Cruz foi fundada dentro de um contexto de exploração fundiária liderada por Max Wirth. As terras que hoje compõem o município pertenciam a duas glebas denominadas Fazenda Guataporanga (com 5.000 alqueires) e Fazenda Monte Alegre (com 13.940 alqueires) localizadas ao norte e ao sul do espigão das bacias hidrográficas dos rios do Peixe e Aguapeí, totalizando 18.940 alqueires (45.456 hectares). Depois as terras foram divididas e deram origem aos municípios de Osvaldo Cruz, Salmourão e Inúbia Paulista.
A ideia de Wirth foi deixar seu país de origem, Suíça, onde era um empresário no segmento têxtil, para tornar-se latifundiário no Brasil. Assim, no final dos anos 1920, Max Wirth vendeu sua indústria na Suíça e comprou 60.000 alqueires (144.000 ha.) no oeste paulista (terras localizadas no Noroeste e Alta Paulista), além de outras glebas no norte do Paraná. Uma vez no Brasil e com o dinheiro obtido na Europa, Wirth tornou-se industrial - um dos maiores acionistas da Leite Vigor e proprietário de uma fábrica de óleo no estado do Paraná, fábricas de amido no sul do Brasil, produtor de café, algodão e cereais e especialmente um latifundiário dedicado à especulação de terras para valorização no território de Osvaldo Cruz.
Em 1940, Max Wirth constituiu a Colonização Alta Paulista para o trabalho da venda de lotes nas glebas Guataporanga e Monte Alegre. Vendedores conseguiram comercializar áreas junto a proprietários rurais das regiões Noroeste, Alta Araraquarense e na própria Alta Paulista. A maioria dos compradores era de origem italiana, portuguesa, espanhola e japonesa, ex-colonos de café e nordestinos.

Elevado à categoria de município e distrito com a denominação de Osvaldo Cruz, pelo Decreto-lei n.º 14.334, de 30-11-1944, desmembrados dos municípios de Guararapes e Tupã. Sede na vila de Osvaldo Cruz. Constituído do distrito sede. Instalado em 01-01-1945.
Pela Lei Estadual n.º 233, de 24-12-1948, foram criados os distritos de Sagres e Salmourão e anexados ao município de Osvaldo Cruz.
Em divisão territorial datada 1-VII-1950, o município é constituído de 3 distritos: Osvaldo Cruz, Sagres e Salmourão.
Pela Lei Estadual n.º 2.456, de 30-12-1953, é criado o distrito de Lagoa Azul e anexado ao município de Osvaldo Cruz.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1955, o município é constituído de 4 distritos: Osvaldo Cruz, Lagoa Azul, Sagres e Salmourão.
Pela Lei Estadual n.º 5.285, de 18-02-1959, desmembra do município de Osvaldo Cruz os distritos de Sagres e Salmourão, elevando-os à categoria de município.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1960, o município é constituído de 2 distritos: Osvaldo Cruz e Lagoa Azul.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2009.