Historicamente, a ocupação do sertão desconhecido,que figurava nos mapas brasileiros e que correspondia à atual Região Noroeste, se deu no período de 1842 a 1870, com a colonização das margens direita e esquerda do Salto do Avanhandava e a formação do primeiro núcleo residencial da região.
O povoado de Nosso Senhor dos Passos iniciou-se em 1842, com a doação de 100 alqueires da fazenda José Pinto Caldeira, localizando-se metade de cada lado do ribeirão Lajeado.
A partir de 1880, com o aumento do volume do comércio de café às exigências do mercado externo e também interno e a conseqüente descoberta das potencialidades das terras do oeste paulista, outras frentes pioneiras invadem o território e a ocupação sistemática finalmente se instaura como empreendimento econômico motivado pelo café e outros implementos capitalistas, provocando radical transformação sócio-econômica na região que, a partir dessa época, passa a experimentar notável desenvolvimento e progresso.
O povoamento desta região está estritamente vinculado à implantação definitiva da Estrada de Ferro Noroeste do Brasil, que provocou e assegurou a posse colonizadora das terras do sertão, até então ocupadas pelos Kaingangues.
Em 1909 foi criado o distrito de paz de Penápolis, em homenagem ao Dr. Afonso Augusto Moreira Penna, presidente da república falecido neste ano. O distrito pertencia ao município de comarca de Rio Preto e era uma vila progressista, já incorporada ao ciclo do café.
Com o processo de interiorização da ocupação paulista, muitas famílias foram em busca de novas terras e oportunidades, trazendo o “progresso” à região. Em 1913 foi criado o município de Penápolis.

Distrito criado com a denominação de Penápolis pela Lei Estadual n.º 1.177, de 17-11-1909, com sede na povoação da estação de Santa Cruz do Avanhandava subordinado ao município de Rio Preto.
A Lei Estadual n.º 1.225, de 16-12-1910, transfere o distrito de Penápolis do município de Rio Preto para o de Bauru.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1911 Penápolis figura como distrito do município de Bauru.
Elevado à categoria de município com a denominação de Penápolis pela Lei Estadual n.º 1.397, de 22-12-1913, sendo desmembrado de Bauru. Sede no antigo distrito de Penápolis. Constituído de 2 distritos: Penápolis e Miguel Calmon, ambos desmembrados do município de Bauru. Instalado em 11-05-1914.
Pela Lei Estadual n.º 1.426, de 10-11-1914, é criado o distrito de Birigui e anexado ao município de Penápolis.
Pela Lei Estadual n.º 1.580, de 20-12-1917, é criado o distrito de Araçatuba e anexado ao município de Penápolis.
Pela Lei Estadual n.º 1.668, de 17-11-1919, é criado o distrito de Hector Legru e anexado ao município de Penápolis.
Nos quadros de apuração do Recenseamento Geral de 1-IX-1920, o município é constituído de 5 distritos: Penápolis, Araçatuba, Birigui, Hector Legru e Miguel Calmon.
Pela Lei Estadual n.º 1.747, de 19-11-1920, é criado o distrito de Glicério e anexado ao município de Penápolis.
A Lei n.º 1.811, de 08-12-1921, desmembra do município de Penápolis o distrito de Birigui, elevado à categoria de município.
A Lei n.º 1.812, de 08-12-1921, desmembra do município de Penápolis, o distrito de Araçatuba, elevado à categoria de município.
Pela Lei Estadual n.º 1.787-A, de 30-12-1921, o distrito de Hector Legru passou a denominar-se Promissão.
A Lei n.º 1.934, de 29-11-1923, desmembra do município de Penápolis o distrito de Promissão, elevado à categoria de município.
A Lei n.º 2.102, de 29-12-1925, desmembra do município de Penápolis o distrito de Miguel Calmon, elevado à categoria de município com a denominação de Avanhandava.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1933 o município é constituído do distrito sede.
Pelo Decreto n.º 6.713, de 29-09-1934, é criado o distrito de Alto Alegre e anexado ao município de Penápolis.
Em divisões territoriais datadas de 31-XII-1936 e 31-XII-1937 o município é constituído de 2 distritos: Penápolis e Alto Alegre.
No quadro fixado para vigorar no período de 1944 a 1948, o município é constituído de 2 distritos: Penápolis e Alto Alegre.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1950 o município é constituído de 2 distritos: Penápolis e Alto Alegre.
A Lei Estadual n.º 2.456, de 30-12-1953, desmembra do município de Penápolis o distrito de Alto Alegre, elevado à categoria de município.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1960 o município é constituído do distrito sede. Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2014.