A cidade nasceu com a construção do entroncamento ferroviário que ligou a Ferrovia Centro Atlântica (FCA) ao porto de Santos/SP.
A ferrovia então passaria pela fazenda do Coronel Lino Teixeira de Sampaio. O local já era um ponto de pouso de tropeiros e recebia convidados ilustres do Rio de Janeiro e São Paulo, quando estes vinham à região.
Com o surgimento do município, famílias de Santa Cruz, Orizona (antigo Campo Formoso) e outros locais se instalaram no local.
O topônimo é em homenagem ao Ministro de Viação e Obras Públicas do Governo Epitácio Pessoa, Dr. José Pires do Rio, pois este último visitou as obras de construção da ferrovia.

Distrito criado com a denominação de Pires do Rio, pela Lei Municipal n.º 66, de 23-08-1924, subordinado ao município de Santa Cruz.
Elevado à categoria de município com a denominação de Pires do Rio, pela Lei Estadual n.º 9, de 07-07-1930, desmembrado de Santa Cruz. Sede no atual distrito de Pires do Rio. Constituído do distrito sede. Instalado em 07-09-1930.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1933, o município aparece constituído de 2 distritos: Pires do Rio e Cristianópolis.
Pelo Decreto-Lei n.º 5.200, de 08-12-1934, Pires do Rio é rebaixado à categoria de distrito, subordinado ao município de Santa Cruz.
Em divisões territoriais datadas de 31-XII-1936 e 31-XII-1937, Pires do Rio figura como distrito de Santa Cruz.
Pelo Decreto-Lei n.º 557, de 03-03-1938, Pires Rio passa a categoria de município, sendo Santa Cruz rebaixado à categoria de distrito.
No quadro fixado para vigorar no período de 1939-1943, o município já denominado Pires do Rio aparece constituído de 3 distritos: Pires do Rio, Santa Cruz e Cristianópolis.
Pelo Decreto-Lei Estadual n.º 8305, de 31-12-1943, o distrito de Santa Cruz Passou a denominar-se Corumbalina.
Pelo Ato das Disposições Constitucionais Transitórias de 20-07-1947, Artigo 61, é desmembrado do município de Pires do Rio, o distrito de Corumbalina. Elevado à categoria de município com a denominação de Santa Cruz de Goiás.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1950, o município é constituído de 2 distritos: Pires do Rio e Cristianópolis.
Pela Lei Municipal n.º 221, de 15-07-1953, é criado o distrito de Palmelo (ex-povoado) e anexado ao município de Pires do Rio.
Pela Lei Estadual n.º 739, de 23-06-1953, é desmembrado do município de Pires do Rio o distrito de Cristianópolis. Elevado à categoria de município.
Pela Lei Estadual n.º 908, de 13-11-1953, é desmembrado do município de Pires do Rio o distrito de Palmelo. Elevado à categoria de município.
Em divisão territorial datada de I-VII-1960, o município é constituído do distrito sede.
Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2017.