Santa Isabel tem esse nome em homenagem à Santa Isabel de Aragão, Rainha de Portugal, e sua origem foi no ano de 1770, quando ocorreu sua formação, que está ligada indiretamente à conquista do ouro.
Como era um dos primeiros municípios a compor o Vale do Paraíba, no sentido São Paulo ao Rio de Janeiro, recebeu toda a influência e costumes da região, pois inicialmente surgiu como lar de valeparaibanos, que partiam da região em busca de Ouro Preto e Congonhas do Campo, em Minas Gerais onde se destacava a produção de ouro. Ao retornarem, após o esgotamento das minas, essas pessoas espalharam-se pelo Vale, de acordo com sua conveniência, estabelecendo na região a cultura do café, que na época do império brasileiro era a principal fonte de recursos.
O caminho entre a capital do Império Rio de Janeiro e a importante província de São Paulo teve seu movimento aumentado com o passar do tempo e o governo do Império notou que seria importante construir povoações ao longo dessa rota para facilitar acesso a recursos como mantimentos, pouso e troca de animais das caravanas em trânsito, surgindo assim Pindamonhangaba, Guaratinguetá, Taubaté e Jacareí.
Próximo à cidade de Jacareí havia uma fazenda denominada Morro Grande, cuja área era muito grande. Nessa fazenda havia um pequeno número de índios e escravos que formavam um povoado. Esse pequeno povoado pouco a pouco teve sua irrisória população aumentada, algumas famílias iam se estabelecendo por ali, atraídas pelo Comércio em desenvolvimento e pela abertura de estrada que servia com opção para os que iam até o Vale.
Depois de aproximadamente um século, a população do povoado cresceu tendo na pecuária e na agricultura a sua principal fonte de renda. Nesse ínterim, Morro Grande desmembrou-se em muitas outras fazendas e foi elevado à categoria de freguesia (Paróquia de Santa Isabel) por meio do Bispo de São Paulo, Frei Manoel Joaquim Gonçalves de Andrade, em 1812. O seu primeiro vigário foi o padre José Veloso do Carmo.

Distrito criado com a denominação de Santa Isabel, pela Resolução Régia de 25-06-1812, sendo subordinado ao município de Mogi das Cruzes.
Elevado à categoria de vila com a denominação de Santa Isabel, pelo Decreto de 10-06- 1832, sendo desmembrado de Mogi das Cruzes. Sede na vila de Santa Isabel. Constituído do distrito Sede. Instalado em 03-07-1833.
Elevado à condição de cidade com a denominação de Santa Isabel pela Lei Estadual n.º 135, de 30-05-1893.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1911 o município é constituído do distrito sede.
Pelo Decreto-lei Estadual n.º 6.448, de 21-05-1934, adquiriu o território do extinto município de Igaratá, como simples distrito.
Em divisões territoriais datadas de 31-XII-1936 a 31-XII-1937 o município é constituído de 2 distritos: Santa Isabel e Igaratá.
Pelo Decreto Estadual n.º 9.775, de 30-11-1938, o município de Santa Isabel adquiriu do município de Moji das Cruzes o distrito de Arujá.
No quadro fixado para vigorar no período de 1944 a 1948 o município de Santa Isabel é constituído de 3 distritos: Santa Isabel, Arujá e Igaratá.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1950 o município é constituído de 2 distritos: Santa Isabel, Arujá e Igaratá.
Pela Lei Estadual n.º 2.456, de 30-12-1953, é desmembrado do município de Santa Isabel o distrito de Igaratá. Elevado à categoria de município.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1955 o município é constituído de 2 distritos: Santa Isabel e Arujá.
Pela Lei Estadual n.º 5.285, de 18-02-1959, é desmembrado do município de Santa Isabel o distrito de Arujá, elevado à categoria de município.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1960 o município é constituído do distrito sede. Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2014.