As primeiras expedições no território resultaram da colonização na área do rio Jaguaripe, nos séculos XVI e XVII. As matas férteis com madeiras de lei e o grande número de cursos d’água foram fatores decisivos para o povoamento, favorecendo a plantação de cana-de-açúcar e o estabelecimento de engenhos, além da plantação da mandioca.
O primeiro povoado surgiu em torno de um oratório dedicado a Santo Antônio de Jesus, nas proximidades do rio Sururu. O distrito foi criado em 1852 e elevado à categoria de vila em 1883, tornando-se cidade em 1891.

Distrito criado com a denominação de Santo Antônio de Jesus, pela Lei Provincial n.º 448, de 19-06-1852, subordinado ao município de Nazaré.
Elevado à categoria de vila com a denominação de Santo Antônio de Jesus, sendo desmembrado de Nazaré. Sede na antiga povoação de Santo Antônio de Jesus. Constituído do distrito sede. Instalada em 04-04-1883.
Elevado à condição de cidade com a denominação de Santo Antônio de Jesus por Ato de 30-06-1891.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1911 o município é constituído do distrito sede. Assim permanecendo nos quadros de apuração do recenseamento geral de 1-IX-1920.
Pelos Decretos Estaduais n.º 7.455, de 23-06-1931, e n.º 7.479, de 08-07-1931, o município de Santo Antônio de Jesus tomou a denominação de Santo Antônio.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1933 o município de Santo Antônio aparece constituído de 2 distritos: Santo Antônio de Jesus e Vargem Grande. Assim permanecendo em divisões territoriais datadas de 31-XII-1936 e 31-XII-1837.
Pelo Decreto Estadual n.º 11.089, de 30-11-1938, o município de Santo Antônio volta a denominar-se Santo Antônio de Jesus.
No quadro fixado pra vigorar no período de 1939 a 1943, o município é constituído de 2 distritos: Santo Antônio de Jesus e Vargem Grande.
Pelo Decreto-lei Estadual n.º 141, de 31-12-1943, retificado pelo Decreto Estadual n.º 12.978, de 01-06-1944, o distrito de Vargem Grande passou a denominar-se Varzedo.
Em divisão territorial datada de 1-XII-1960 o município é constituído de 2 distritos: Santo Antônio de Jesus e Varzedo. Assim permanecendo em divisão territorial datada de 1988.
Pela Lei Estadual n.º 5.002, de 13-06-1989, é desmembrado do município de Santo Antônio de Jesus o distrito de Varzedo, elevado à categoria e município.
Em divisão territorial datada de 1993, o município é constituído do distrito sede. Assim permanecendo em divisão territorial datada de 2015.