Segundo fontes históricas, sabe-se que nas últimas décadas do século XVII surgiram quadrilhas de assaltantes nas estradas e, principalmente, no rio São Francisco. “Para combatê-las, as autoridades designaram bandeirantes como Matias e Januário Cardoso, Domingos do Prado Oliveira e outros. Para fugir à repressão, muitas quadrilhas se refugiavam nas aldeias indígenas. Isto serviu de pretexto para expedições genocidas conta os índios, como a que Januário Cardoso e a do Português Manoel Pires Maciel Parente comandaram na destruição da maior aldeia indígena daquela região, a de Itapiraçaba, dos caiapós. Foi o caso também de Domingos do Prado Oliveira, que destroçou com sua gente a grande aldeia dos guaíbas, na ilha fronteira a São Romão, num pavoroso genocídio ainda na primeira metade do século XVIII. Esse bandeirante tinha como base o povoado de Pedras de Cima; depois, denominado Pedra dos Angicos que se desenvolveu tão rapidamente, passando a sediar a comarca, transferida de São Romão desde 1873. A 05 de novembro de 1877, Pedras dos Angicos transforma-se em São Francisco”.
Por volta de 1887, São Francisco era formada basicamente de pescadores e suas famílias que sobreviviam da pesca e do comércio deste produto que era revendido por tropeiros às cidades, vilas e arraiais. As pequenas casas que existiam seguiam o estilo da cultura indígena; construídas de barro e com telhados de capim e palhas.

Elevado à categoria de vila e distrito com a denominação de Vila Risonha de São Romão, pelo Decreto de 13-10-1831, sendo desmembrado de Paracatu. Sede na povoação de São Romão. Constituído do distrito sede.
Pela Lei Provincial n.º 1.356, de 06-11-1866, e pela Lei Estadual n.º 2, de 14-09-1891, é criado o distrito de São José das Pedras dos Angicos e anexado à vila de São Romão.
Pelas Leis Provinciais n.º 1.755, de 30-03-1871 e n.º 1.996, de 14-11-1873, a sede do município de São Romão foi transferida para a povoação de Pedra dos Angicos.
Pela Lei Provincial n.º 2.107, de 07-01-1875, e pela Lei Estadual n.º 2, de 14-09-1891, é criado o distrito de Nossa Senhora da Conceição do Capão Bonito e anexado à vila de São Romão.
Elevado à condição de cidade com a denominação de São Francisco pela Lei Provincial n.º 2.416, de 05-11-1877.
Pelo Decreto Estadual n.º 143, de 16-07-1890, e pela Lei Estadual n.º 2, de 14-09-1891, é criado o distrito de Conceição da Vargem e anexado ao município de São Francisco.
Pelo Decreto Estadual n.º 398, de 24-02-1891, e pela Lei Estadual n.º 2, de 14-09-1891, é criado o distrito de Urucuia e anexado ao município de São Francisco.
Pela Lei Estadual n.º 2, de 14-09-1891, é criado o distrito de Brejo da Passagem e anexado ao município de São Francisco.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1911 o município aparece constituído de 7 distritos: São Francisco, Brejo da Passagem, Capão Redondo, Conceição da Vargem, Morro, São Romão e Urucuia.
Pela Lei Estadual n.º 703, de 17-09-1917, o distrito de Brejo da Passagem para povoação de Serra das Araras. Assim permanecendo nos quadros de apuração do Recenseamento Geral de 1-IX-1920.
A Lei Estadual n.º 843, de 07-09-1923, desmembra do município de São Francisco os distritos de São Romão e Capão Redondo, para constituírem o novo município de São Romão. Pela mesma Lei Estadual, o distrito de Brejo da Passagem tomou o nome de Serra das Araras.
Em divisão administrativa referente ao ano de 1933, o município é constituído de 5 distritos: São Francisco, Conceição da Vargem, Morro, Serra das Araras e Urucuia.
Em divisão territorial datada de 1-VII-1960 o município permanece constituído de 5 distritos: São Francisco, Conceição da Vargem, Morro, Serra das Araras e Urucuia. Assim permanecendo em divisão territorial datada de 1988.
A Lei Estadual n.º 10.704, de 27-04-1992, desmembra de São Francisco o distrito de Urucuia, elevado à categoria de município.
Em divisão territorial datada de 1993 o município é constituído de 4 distritos: São Francisco, Conceição da Vargem, Morro e Serra das Araras.
Pela Lei Municipal n.º 1.523, de 19-12-1994, é criado o distrito de Chapada Gaúcha e anexado ao município de São Francisco.
A Lei Estadual n.º 12.030, de 21-12-1995, desmembra de São Francisco os distritos de Chapada Gaúcha e Serra das Araras, para constituírem o novo município de Chapada Gaúcha.
Em divisão territorial datada de 1997, o município é constituído de 2 distritos: São Francisco e Morro.
É criado o distrito de Lapa do Espírito Santo e anexado ao município São Francisco.
É criado o distrito de Santa Isabel de Minas e anexado ao município São Francisco.
Em divisão territorial datada de 2001 o município é constituído de 4 distritos: São Francisco, Lapa do Espírito Santo, Morro e Santa Isabel.
Em divisão territorial datada de 2014 o município é constituído de 7 distritos: São Francisco, Lapa do Espírito Santo, Morro, Retiro, Santa Isabel de Minas, Santana de São Francisco e São João das Missões.